原创中国实用妇科与产科杂志01-12 05:59

摘要: DOI:10.19538/j.fk2017090101

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2017年9期881-884页

作者:王玉东,周赟

基金项目:上海市科委西医引导项目(15411961100,

16411963000);上海市申康市级医院适宜技术项目

(SHDC12014208);上海市申康市级医院新兴前沿技术联合攻关项

目(SHDC12016111);上海交通大学“ 新百人计划”研究项目(沪交

医人[2011]11号)

作者单位:上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院,

上海200030

电子信箱:owangyudong@126.com

异位妊娠(EP)是指受精卵种植在子宫体腔以外的部位,包括输卵管妊娠、卵巢妊娠、子宫肌壁间妊娠、腹腔妊娠、阔韧带妊娠和宫颈妊娠。异位妊娠是妇产科常见的急腹症,随着盆腔炎性疾病发病率的上升以及宫内侵入性手术和辅助生殖技术的增加,EP发病率从1970年的0.5%上升到目前的1%~2%。EP破裂或流产严重威胁患者的生命安全,其致死人数可占孕产妇死亡人数的6%以上,处于早孕期孕产妇死亡原因的第1位。目前临床上缺乏早期诊断异位妊娠的有效手段,难以与先兆或难免流产、宫内妊娠合并黄体破裂以及宫内外同时妊娠等相鉴别。 

1腹腔镜不再是诊断EP 的“金标准”    

以往认为腹腔镜是诊断EP 的“金标准”。当患者血清hCG水平高于超声阈值而超声未发现宫内妊娠,可考虑腹腔镜检查,但仍有假阴性和假阳性的情况发生。有学者认为,3.0%~4.5%的可疑EP患者在最初接受腹腔镜检查时未能诊断EP,但最终被确诊为EP。临床实践中也时有假阳性发生,EP难以与宫内妊娠合并出血性输卵管炎等相鉴别,导致输卵管误切和正常宫内妊娠的意外终止。2016年英国皇家妇产科医师学会(RCOG)/早期妊娠学会(AEPU)的《异位妊娠诊断和管理》指南认为,腹腔镜不再是诊断异位妊娠的金标准。目前腹腔镜作为一种创伤性的检查手段应用越来越少,更多的是直接作为一种手术治疗方案,除非出现患者症状明显或者血流动力学不稳定的情况。

2阴道超声结合血清hCG定量提高早期EP诊断的准确性 

2.1    阴道超声是诊断EP的首选方法    美国妇产科医师学会(ACOG)和RCOG/AEPU指南均推荐阴道超声是诊断EP的首选检查。73.9%的EP可在初次的超声检查时被诊断,94%在手术治疗前被确诊,阴道超声诊断EP有较高的灵敏度(87.0%~99.0%)和特异度(94.0%~99.9%),显著优于腹部超声。阴道超声检查价廉、无创、易普及,而腹腔镜检查有创、费用高,对人员、设备要求高,且EP患者术前超声检查没有阳性发现,即使腹腔镜检查也很难发现病灶。但是超声检查也会受超声设备、超声途径、超声医生的技术、孕妇肥胖、合并子宫肌瘤或卵巢肿瘤的影响,8%~31%的早孕妇女在初次超声检查时不能确定妊娠部位。相信随着超声技术和设备的发展以及3D技术的引入,对EP诊断的准确性将会大幅度提高。

50%~60%的输卵管妊娠患者超声下表现为与卵巢分离的附件区有混合性、非囊性肿块。20%~40%的患者表现为宫外的空孕囊结构,另有15%~20%的患者可显示含有卵黄囊或胚芽(有或没有胎心搏动)的宫外孕囊。目前共识认为,只有最后一种超声结果才可以确诊为异位妊娠。目前没有超声下特异的子宫内膜表现和确切的子宫内膜厚度可以明确诊断异位妊娠。大约20%的输卵管妊娠超声显示有宫腔内液性暗区,称为“假孕囊”,很难与早期宫内妊娠孕囊相鉴别。有研究显示,尿妊娠试验(+)、宫内见包膜光滑的囊性结构、未见附件区肿块的患者宫内妊娠的概率为99.8%,异位妊娠的概率为0.02%。

2.2    hCG曲线有助于判断早期妊娠结局    单一血清hCG定量无助于EP的诊断,连续血清hCG测定能较好地预测胚胎的活力,并在预测妊娠部位方面优于血清孕酮(P)。流产患者hCG水平下降率范围:间隔48h下降21%~35% ,间隔1周下降60%~84%。间隔48 h hCG下降>13% 或比例<0.87,预测流产的敏感度为92.7%,特异度为96.7%。hCG下降曲线有助于判断流产,而无需考虑妊娠的部位,减少过度治疗。以往认为,正常的宫内妊娠(IUP)血hCG水平间隔48h至少上升66%。以间隔48h上升小于66%为标准诊断异位妊娠的敏感度为74%~100% ,特异度为28%~97% ,其中13%的EP会漏诊,而15%的IUP会被误诊为EP。ACOG建议,以hCG水平间隔48h上升<53%为标准排除IUP。然而有一部分IUP间隔48 h的hCG上升<50%,所以按照ACOG标准可能会导致意外的正常妊娠终止。目前认为,以间隔48 h的hCG上升<35%来定义无活力妊娠可能更安全。

2.3    阴道超声(定性)与hCG(定量)结合可提高异位妊娠早期诊断的准确性    Kadar等提出了hCG的超声阈值概念,hCG>6000U/L时腹部超声可探及宫内妊娠囊,hCG>1500~2500U/L时阴道超声可探及宫内妊娠囊。当血清hCG>2000 U/L,阴道超声未见宫内妊娠囊时,EP诊断基本成立,是腹腔镜检查的指征。Condous等研究显示,随着超声阈值增加,诊断EP的特异度上升,但是临床上大量的EP患者hCG水平低于超声阈值。近期的研究显示,高于超声阈值的hCG值不能帮助鉴别EP还是IUP,仅能判断胚胎活力。我们初步明确中国妇女的血清hCG超声阈值为1500 U/L,以其联合子宫内膜厚度(10 mm)作为鉴别EP和IUP的界值,灵敏度为94.7%,特异度为92.4%,对EP具有很高的诊断价值。

3妊娠部位血与静脉血hCGP比值快速诊断EP

3.1    腹腔血与静脉血hCG、P比值快速诊断EP    输卵管妊娠出血点为孕囊着床于输卵管黏膜的部位,此处滋养细胞分泌的hCG随血直接进入盆腹腔,且腹腔积血中hCG代谢较慢,故腹腔血hCG水平远高于静脉血hCG水平。通过后穹窿穿刺或探查术中取腹腔积血,以腹腔血与静脉血hCG比值(Rp/v-hCG )>1.0作为标准,可以帮助快速准确诊断EP,较单一血清hCG更有诊断价值。联合腹腔血与静脉血P比值(Rp/v-P)>1.0的诊断平行实验灵敏度为96.15%,系列实验特异度为100%,提高了对EP诊断的准确性,同时对于宫内妊娠合并腹腔积血(hIUP)患者可以避免不必要的干预,减少意外的宫内妊娠终止。对于探查术中未见孕囊的可疑EP,如果Rp/v-hCG>1.0和(或)Rp/v-P>1.0,则需仔细探查腹腔,以避免腹腔妊娠导致的严重并发症的发生。

3.2    阴道血与静脉血hCG、P比值快速诊断EP    Acmaz等研究表明,静脉血与诊刮物的hCG比值可作为一种新诊断方法,在早期能鉴别IUP和EP,敏感度和特异度均为91.7%。诊断性刮宫(D&C)对于诊断EP的作用仍有争议。20%的刮宫病理中没有找到绒毛组织。冰冻切片检测D&C标本寻找绒毛的敏感度为13.3%,特异度为100%,对诊断EP价值有限。有数据显示,诊断性刮宫可能会导致0.5%~12.3%的正常IUP被意外终止。80%~90%的EP有阴道流血症状,而IUP的阴道流血为妊娠部位的局部血,因此采用静脉血与阴道血hCG比值(Rv/c-hCG)>1.0和(或)静脉血与阴道血P比值(Rv/c-P)>1.0为标准诊断EP。诊断实验的灵敏度分别为56.7%、60.0%,平行实验灵敏度为73.3%,特异度均达到了100%。利用静脉血与阴道血中hCG、P的比值可以快速鉴别IUP和EP,有助于避免意外的IUP被终止。

4诊断EP的新生化指标  

一些新的血生化指标(如肌酸激酶、CA125、activin A、inhibin A、胰岛素样生长因子结合蛋白等)已经用于EP的诊断研究,但诊断价值评价不一,尚不能作为临床诊断EP的有效指标。

低水平肾上腺髓质激素(ADM)可以导致输卵管纤毛摆动频率下降及肌肉紧缩,进而不利于受精卵正常植入子宫。EP血浆ADM水平相比于正常妊娠妇女降低,可通过检测鼻黏膜上壁细胞ADM水平及鼻黏膜纤毛的摆动频率来间接判定输卵管ADM水平及纤毛的摆动频率,从而诊断异位妊娠。但我们的研究认为,在EP中血浆ADM水平虽低于IUP,但不具有诊断价值。

microRNA与异常妊娠结局相关:microRNA-873在异位妊娠患者血清中的浓度明显低于正常宫内妊娠和宫内妊娠流产患者,诊断异位妊娠敏感度为61.76%,特异度为90%。

金属蛋白酶-12 (ADAM-12 )诊断异位妊娠的灵敏度为70%,特异度为84%,有望成为新的诊断EP血清标志物。

       早期异位妊娠诊断标准化流程见图1

综上可述,可疑异位妊娠的早期、快速诊断可以分类进行:有盆腔积液者可以考虑腹腔血与静脉血hCG比值;有阴道流血者则考虑阴道血与静脉血hCG比值;无症状和体征者则考虑血清hCG的超声阈值。